筋細径神経入力による呼吸反応の修飾における内因性オピオイドとCholecystokinin(CCK)の相互作用

Abstract

It was reported that Cholecystokinin (CCK) participates in tachyphylaxy of opioid analgesics. The CCK receptor is classified into two subtypes; type A and type B. This study examined the effect of a type B receptor using highly selective inhibitors, L-365 and 260, because B receptors present mainly in the brain. The thin-fiber muscular afferent nerves of cats were stimulated every 35 minutes and L-365 or 260 was injected slowly for 1 minute intravenously, while respiratory response was monitored, and respiratory output was determined as an index. The concentration of inhibitor was 0.03, 0.1, 0.2, 0.3, 1.0 mg/kg, in the order of administration, and, at the last of them, naroxone, an inhibitor of opioids, was administered. As a result, the tachyphylaxis of Aspiratory Suppression (AS) that was induced by repetitive stimulation of thin-fiber muscular afferent nerves was inhibited by CCK-B (CCK Type-B) receptor inhibitor, L-365 and 260, in dose-dependent manner. It was also revealed that there is high correlation between the degree of tachyphylaxy and degree of inhibition. Therefore, this tachyphylaxy may be mediated by CCK-B receptors. L-365 and 260 dominantly affect the respiratory rate. This suggests that tachyphylaxy of AS may not result from deletion of endogenous opioid, but from activation of CCK receptors by excitation of thin-fiber muscular afferent nerve which modulates respiratory rate.

筋細経神経を求心性に刺激した場合、刺激終了後に生じる内因性オピオイドを介した呼吸抑制に見られるタキフィラキシー様現象にコレシストキニン(CCK)が関与する可能性を調べる目的で、CCKのレセプターのうち脳内に多いBタイプのレセプターの拮抗剤、L-365、260の効果を検討した。切断したネコの一側の内外腓腹筋神経を刺激し、一側の横隔神経放電を時定数0.1秒で積分し、1呼吸ごとの呼気のピーク値(PK)を呼吸時間で除した値を呼吸出力(RO)とし、その30秒ごとの平均値を呼吸反応の指標とした。刺激間隔はすべて35分とし、刺激の繰り返しによって、刺激終了後に出現する呼吸抑制現象(AS)が減弱していくことを確かめた後、次回刺激前に賦形剤あるいは拮抗剤を投与した。各個体ごとに刺激終了後5-15分までの10分間のROを平均した結果、刺激の繰り返しによってASが次第に減弱することが示され、各35分間隔の刺激の前14分に投与した各種濃度のL365、260は、その後のASを濃度依存性に拮抗した。また賦形剤は一過性の呼吸促進を生じたが数分でもとに戻り、その後のASには影響しなかった。また刺激の繰り返しによるASの減弱傾向は、オピオイドの枯渇によるものでなく、CCKの系がオピオイドの系に抑制的に作用した結果であることも確かめられた。