Transition-state analog inhibitors for N-acetylglucosaminyltransfer enzymes

Abstract

Transition-state analog inhibitors which contain both the donor and the acceptor molecules involved in the enzymatic glycosylation are believed to have a higher inhibitory activity and specificity to the enzyme than acceptor-like or donor-like monosubstrate inhibitors. A transition-state analog inhibitor of N-acetylglucosaminyl transferase 5, whose increase in the activity is associated with the metastatic potential of tumor cells, has been designed. The inhibitor includes aza-N-acetylglucosamine as a mimic of the donor sugar in the transition state, and three aza-sugars with five-membered and six-membered rings are chemoenzymatically synthesized by using Fructose Diphosphate (FDP) -aldolase catalyzed reaction, dephospholyration with phosphatase and reductive amination on Pd-C. The detailed synthesis of these azasugars as key intermediates for the synthesis of transition-state analog inhibitors of glycosyltransferases on cell surfaces is described in this review.

酵素的グリコシル化に関与する供与および受容分子の両方を含有する遷移状態に類似する阻害剤は受容体様または供与体様の単一基質阻害剤よりも、その酵素に対して高い阻害活性と特異性を持つと信じられている。N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ5の活性の上昇は腫瘍細胞の転移能と関連しているが、それに対する遷移状態に類似した阻害剤を設計した。この阻害剤は遷移状態における供与糖の類似体としてアザ-N-アセチルグルコサミンを持つ。そして5員環および6員環の3種のアザ糖をフルクトース-1,6-2リン酸アルドラーゼに触媒される反応、ホスファターゼによる脱リン酸化およびパラジウム-炭上おける還元的活性化を用いて化学酸素的に合成した。細胞表面のグリコシルトランスフェラーゼの遷移状態類似阻害剤の合成の主要中間体としてのこれらのアザ糖の合成の詳細を述べた。